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干細胞微環境概念：尋求當前專家共識

發表日期：2025-09-01

抽象的

出生后干細胞對組織穩態和修復至關重要，并受被稱為“干細胞微環境”（stem cell niches）的特殊微環境微區域的調控。干細胞微環境由R. Schofield于1978年提出，用于造血干細胞。干細胞微環境能夠維持自我更新，引導分化和成熟，甚至可以將祖細胞恢復到未分化狀態。微環境會對損傷、氧含量、機械信號和信號分子做出反應。雖然微環境概念推動了再生醫學、生物工程和3D生物打印技術的發展，但對其核心原理的解讀不一致阻礙了其進一步發展。為了解決這個問題，我們發起了一項在再生醫學和生物工程專家之間建立共識的倡議。我們制定了一份問卷，涵蓋微環境的拓撲結構、層次結構、尺寸、幾何形狀、組成、調控機制，特別是間充質干細胞微環境。這項由俄羅斯聯邦國家再生醫學學會主持的試點研究旨在于斯科菲爾德假說50周年之際建立一個標準化框架。最終達成的共識將指導這一關鍵領域的未來研究和創新。

關鍵詞：

哺乳動物;干細胞微環境;造血干細胞;間充質基質/干細胞;骨髓微環境;層次結構;專家共識

1. 簡介

越來越多的數據表明，出生后干細胞在組織穩態、修復和再生中發揮著核心作用。干細胞需要良好且有益的微環境才能得到有效調控。干細胞微環境的概念由R. Schofield（1978）于近50年前提出，用于造血干細胞（HSC）。后來，其他人對此進行了進一步發展，他們認為微環境可以維持干細胞的自我更新，刺激其分化以及祖細胞恢復到未分化狀態。作為干細胞命運調控的一部分，組織特異性微環境應該能夠對損傷作出反應，并感知微環境變化，例如氧合、位置、機械轉導以及介導細胞間通訊的多種分泌因子。干細胞微環境理論不僅對再生領域的基礎研究做出了重大貢獻，也為再生醫學、組織生物工程、3D生物打印、微流控技術等創新方法的實際應用提供了技術基礎。然而，盡管近年來發表了一些或多或少全面的綜述和實驗研究，展示了干細胞微環境研究的進展，但該領域仍存在一定的停滯不前現象，這主要是由于對“微環境”概念基本問題的解讀存在分歧且過于寬泛。我們認為，通過在再生醫學、發育生物學和生物工程領域的專家之間達成共識，可以部分克服這一問題。為此，我們設計了一份包含六個部分的問卷，分別探討干細胞微環境的拓撲結構、層級和大?。徊煌h境成分對調控功能的貢獻；微環境內細胞行為的控制；以及間充質來源的干細胞微環境的特征。

在本次重點回顧中，我們討論了生態位概念發展中的關鍵問題和當前取得的成就，提出了調查問卷，并證明了陳述的措辭，以供選定的專家解釋和認可。

2. 干細胞微環境的一般概念（定義）

幾十年來，人們一直在積極研究組織特異性干細胞在組織更新和再生中的關鍵作用 [ 1 , 2 , 3 , 4 ]。關于干細胞調控的內在機制的討論已經持續了 60 年 [ 5 ]；造血誘導微環境 (HIM) 理論 [ 6 ] 和隨機模型（隨機產生的造血，HER） [ 7 , 8 ] 是骨髓 (BM) 研究的主要假設。

在HIM理論中，一個引人入勝的部分是成年哺乳動物的造血干細胞微環境 (HSC niche)。該理論由羅伯特·斯科菲爾德 (Robert Schofield) 于近50年前提出 [ 9 ]，后來其他研究人員對其進行了進一步發展，他們認為微環境可以維持干細胞的自我更新，并刺激其分化以及祖細胞恢復到未分化狀態。根據斯科菲爾德本人的觀點，“干細胞微環境”假說是為了解釋干細胞對其微環境的依賴性而提出的 [ 10 ]。

盡管已發現許多HIM的內在和外在因素（微環境成分）參與調控造血干細胞（HSC）的起源、擴增、遷移和定位，但其潛在機制仍大部分未知[ 11 ]。在干細胞命運調控的背景下，組織特異性微環境應響應損傷并感知微環境變化，例如氧合、位置、機械轉導以及介導細胞間通訊的各種分泌因子。特定的微環境或干細胞微環境需要某些微環境成分的存在，這些成分能夠維持干細胞庫并恢復受損組織中的微環境，使其隨后能夠正常發揮功能。Sagaradze等人（2020）及其他學者認為，間充質基質/干細胞（MSC）承擔著這一角色[ 12 ]。

不斷發展的干細胞微環境理論不僅對再生領域的基礎研究做出了重大貢獻，而且為再生醫學、組織生物工程、3D 生物打印、微流體技術等創新方法的實際實施提供了技術基礎。在這方面，查詢“細胞微環境”顯示，自 1956 年以來，文本檢索引擎 PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/；訪問日期：2025 年 5 月 7 日）生成了 33,385 個結果。反過來，從 1978 年起，在 14,546 篇出版物中發現了關鍵詞“干細胞微環境”。最后，搜索查詢“造血干細胞微環境”確定了自 1978 年 Schofield 論文以來的 4000 多篇論文；其中 62%（2564 篇論文）發表于 2012 年至 2021 年期間。值得注意的是，根據 PubMed 搜索引擎（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/；訪問日期：2025 年 5 月 7 日）的數據，該領域年度出版物數量在 2021 年達到最大值（342 篇參考文獻）。到 2024 年，已發表論文數量下降至 208 篇。

同樣，自 2004 年以來，“MSC niche”一詞組合在 PubMed 數據庫中共計顯示 1037 條結果。2020 年達到峰值（105 篇出版物），到 2024 年，每年發表的文章數量下降到 65 篇（下降了 38%）。因此，盡管近年來發表了一些或多或少全面的評論和實驗研究，展示了干細胞 niche 研究的進展，但該領域仍存在一定的停滯不前，這可能是由于觀點分歧、解釋過于寬泛以及缺乏對“niche”概念的基礎和應用問題的解決方案。特別是，關鍵問題仍然沒有答案：作為一個特殊微區域的 niche 的組成部分與整個 HIM 中眾所周知的相同組成部分有何不同？

在本綜述中，我們討論了關于微環境概念主要里程碑的最新發現，重點關注骨髓衍生的造血干細胞（HSC）和間充質干細胞（MSC），因為它們是我們迄今為止理解的、研究最廣泛、也最為復雜的系統[ 13 , 14 ]。我們還強調了在干細胞微環境概念提出50周年之際仍有待探索的難題。我們建議，通過使用我們開發的微環境問卷（表S1），在再生醫學、發育生物學和生物工程領域的專家之間達成共識，可以部分克服這些問題。

Calvo 等人 (1976) 使用“微環境”一詞來描述骨小梁中的骨性部位，在這些部位，細胞群（集落形成單位，CFU）在致死性輻射后的恢復過程中表現出紅細胞生成、髓系細胞生成或巨核細胞生成[ 15 ]。換言之，人們已經鑒定出不同的骨髓微環境，在這些微環境中，細胞成分構成了微環境，其中許多成分調節分化情景。

1978 年，Schofield 提出了“利基”理論基礎，假說認為 HIM 有一個專門的位點，可以維持 HSC 的自我更新和干性 [ 9 , 16 ]。