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唾液酸酶作為治療多種人類疾病的潛在治療靶點

發表日期：2025-09-24

抽象的

已鑒定出四種人類唾液酸酶 (hNEUs, EC 3.2.1.18)。每種唾液酸酶均被鑒定為 NEU1、NEU2、NEU3 或 NEU4。它們在結構、亞細胞分布、底物特異性以及相關疾病方面均存在差異。同樣，微生物唾液酸酶 (NAs) 可能催化與 hNEU 相同的唾液酸糖綴合物中唾液酸殘基的釋放，即使它們與人類 NEU 的序列同源性較低。利用序列同源性以及人類 NEU2 的晶體結構，研究人員為開發可區分它們的抑制劑提供了基礎。雖然利用唾液酸酶完成感染周期的微生物誘發疾病一直是探究可能的 NA 抑制劑的驅動力，但影響功能性 hNEU 表達的錯誤及其與臨床問題的相關性促使人們研究唾液酸酶本身。關于唾液酸酶的結構、功能、作用機制、影響表達的突變及其在疾病中的作用的信息，提供了開發特定療法所需的不同唾液酸酶的信息。

關鍵詞：

唾液酸酶；神經氨酸酶；唾液酸；神經氨酸；神經節苷脂；唾液酸糖蛋白

1. 簡介

唾液酸酶參與細胞唾液酸糖綴合物的維持，其表達錯誤會導致纖維化、癌癥和糖尿病等表型疾病，并影響神經發育/功能。人類表達四種不同的人類唾液酸酶（神經氨酸酶，NEU，EC3.2.1.18），每種酶都能催化唾液酸化化合物釋放唾液酸殘基（因此稱為唾液酸酶）。每種人類NEU都已被鑒定、克隆，并命名為NEU1 [ 1 ]、NEU2 [ 2 ]、NEU3 [ 3 ]和NEU4 [ 4 ]。雖然已確定每種酶在亞細胞定位、底物特異性、最適pH值以及與生理問題的關聯性方面存在差異，但它們并非絕對的（見表1）。表達水平也存在差異，NEU1的表達高于NEU3和NEU4，而NEU2在人體組織中的表達最低[ 5 ]。唾液酸酶 (NEU3) 活性與其神經節苷脂底物和質膜微區中的小窩蛋白密切相關 [ 6 ]，這支持了這樣一種觀點，即它能夠通過作用于可能參與細胞信號傳導的細胞表面唾液酸化部分來影響細胞功能 [ 7 ]（詳見 [ 8 ]）。NEU3 活性的改變是其在纖維化和癌癥等疾?。ɡ?[ 9 , 10 ]）以及神經元發育/功能 [ 11 , 12 , 13 ] 中發揮作用的基礎。有關 NEU3 的一般綜述，請參閱 Miyagi 和 Yamamoto [ 14 ]。雖然在討論特定問題時重點可能集中在特定的 hNEU 上，但應該理解，不止一個 hNEU 可能導致最終的變化。

唾液酸是唾液酸酶作用下釋放的化合物，最早由 Blix 和 Gottschalk [ 38 ] 在從唾液腺分離的粘蛋白中發現，因此得名唾液酸。幾年后，Klenk [ 39 ] 在腦制劑中發現了唾液酸，它在腦灰質中的濃度最高 [ 40 ]，他將其命名為神經氨酰酸。隨后，作者們一致 [ 41 ] 認為未取代的化合物應稱為神經氨酰酸（Neu，圖 1），而取代的化合物則稱為唾液酸。在人類糖復合物中，最常見的唾液酸是 5-N-乙酰神經氨酰酸 (Neu5NAc)，同時也可以發現少量的 Neu5NAc9OAc [ 42 , 43 ]。人體中發現的 Neu5N-乙醇?？赡苁怯捎谌藗內狈Υ呋?CMP-NeuAc 羥基化所需的酶而從食物中獲取的 [ 44 ]。開發合成特定乙酰化唾液酸的方法（例如 [ 45 ]）作為鑒定特定唾液酸的標準，應該有助于研究人員確定其生物學效應。

神經節苷脂，即唾液酸化的鞘糖脂，可見于細胞膜外表面的脂筏中 [ 47 , 48 ]，其碳水化合物部分伸入糖萼 [ 49 ]，位于質膜外表面 [ 50 ]，脂質部分與膜的脂質和蛋白質成分相互作用。神經節苷脂的碳水化合物或脂質組成 [ 51 ] 的變化會影響其與膜蛋白的相互作用。當神經節苷脂的碳水化合物部分與細胞外成分相互作用時，就會發生這種變化，從而影響蛋白質，包括參與信號轉導的蛋白質（例如 [ 52 ]）。在某些情況下，神經節苷脂上的唾液酸殘基會阻礙受體的可及性。這可以通過用唾液酸酶切割它們來改善。神經節苷脂中碳水化合物和神經酰胺組成的多樣性，使其在信號轉導中的行為能夠被精細調節[ 53 ]。正是在這種精細調節中，hNEU催化細胞表面神經節苷脂釋放唾液酸部分的能力可以影響細胞行為[ 8 ]。

神經節苷脂底物是 hNEU 作用的一類主要的唾液酸化化合物，包括末端帶有 α2-3、α2-6 和 α2-8 唾液酸殘基的化合物，如表 2所示?？梢钥闯?，如果神經節苷脂上有一個外部糖殘基，而該糖殘基與內部半乳糖苷鍵相連，則單個唾液酸部分不易受到 hNEU 活性的影響 [ 3 ]。在研究唾液酸酶活性研究結果時，不僅要注意所表達的唾液酸酶類型及其可能的活性重疊，還要注意所使用的動物，因為獲得的結果可能與人類的結果不同。小鼠在 GM2 激活蛋白存在的情況下能夠催化 GM1 和 GM2 轉化為相應的去唾液酸衍生物 [ 13 ]，這一觀察結果支持了可能存在動物相關差異的觀點，而人類由于缺乏 β-半乳糖苷酶或 β-N-乙酰己糖胺酶 A（GM1a 和 GM2 轉化為 GM3 所必需的酶）而未發生這種反應 [ 54 ]。